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EU GMP – Annex 1 Die Änderungen im Überblick

Mit der Veröffentlichung des lang erwarteten Annex 1 Entwurfs im Dezember 2017 wurden zahlreiche neue Themen für die Bereiche der aseptischen und sterilen Herstellung aufgenommen. In der neuen Fassung wurden viele Vorgaben für Prozesse, Anlagen und Personal detaillierter definiert, wodurch der Inhalt von 16 Seiten (127 Artikel) auf 50 Seiten (269 Artikel) angewachsen ist. Mit der Annäherung an ICH Q9 und Q10 handelt es sich mehr um eine Neufassung als eine schlichte Aktualisierung. Zu den Neuerungen gehören die Einführung einer umfassenden Kontaminationskontrollstrategie, eine Neudefinition des „Media Fill“, sowie Spezifizierungen von Partikelkonzentrationen im Reinraum und Anforderungen an das Personal. Der Fokus liegt dabei vor allem auf dem Risikomanagement und dem pharmazeutischen Qualitätssystem. Neben den zahlreichen Erweiterungen wurde zudem der Hinweis aufgenommen den Leitfaden zukünftig nicht mehr nur auf die Herstellung steriler Medikamente zu beschränken, um mikrobielle, partikuläre und pyrogene Kontaminationen präventiv einzudämmen.

Eine neue Kontaminationskontrollstrategie
Die größte Auswirkung auf die Sterilherstellung hat die Einführung einer standortübergreifenden Kontaminationskontrollstrategie. Als neues Kontrollinstrument wird entlang der gesamten Wertschöpfungskette vom Lieferanten, über die Produktion, bis hin zum fertigen Endprodukt die Kontaminationskontrolle überwacht und dargestellt. Die Strategie zieht sich durch die gesamten Qualitätsmanagementsysteme, beinhaltet das Monitoring von Umwelt, Prozessen, sowie Personal und dient bei Abweichungen zur Kontrolle von definierten OOS. Jeglicher Einfluss auf die Produktqualität wird festgehalten, analysiert und bewertet.

Aseptic Process Simulation (APS)
Unter dem Titel „Aseptic Process Simulation (APS)“ wurde dem „Media Fill“ ein neuer Name verliehen und das Kapitel gleichzeitig deutlich erweitert. Es wird nun vorgegeben, in welchen Abständen und unter welchen Umständen eine APS durchzuführen ist. Beispielsweise wird eine APS im Rahmen einer Revalidierung oder eines „major facility shut down“ verlangt. Weiterhin soll eine APS nicht nur pro Schicht und Prozess durchgeführt, sondern auch pro Abfülllinie und jährlich pro Mitarbeiter getätigt werden. Zudem wird in Erwägung gezogen eine APS nicht nur nach, sondern auch vor längeren Stillständen durchzuführen. Somit sollen nicht nur Risiken durch Stillstände erfasst, sondern auch die Compliance des letzten Abfüllzeitraums bestätigt werden.

Spezifizierung von validierten Systemen
Eine Neuerung im Annex 1 ist die Spezifizierung bzw. Aufnahme verschiedener Systeme, welche zu validieren sind. So wurde die Reinigungsvalidierung von Equipment fest im Annex 1 verankert und die Validierung maximaler Stand- und Prozesszeiten für aseptische Verfahren festgeschrieben. Bei der Validierung der „Container Closure Integrity“ sollen nun auch die Transportprozesse mit einbezogen werden. Außerdem wurden Kriterien für die Validierung des Dampfsterilisationsverfahrens präzisiert und Akzeptanzkriterien gefordert.

Viele Änderungen finden sich auch in den Kapiteln Räumlichkeiten sowie Produktion und spezielle Technologien. Dabei sind spezifische Anforderungen entstanden, wie eine Qualifizierungsliste für den Transport von Material und Equipment in A/B-Bereiche, oder dass mikrobielle Ingress-Studien bei der Bördelvalidierung genutzt werden sollen, um eine akzeptable Stopperhöhe zu ermitteln. Eine Auswirkung wird auch die Notwendigkeit haben, mikrobielle Verunreinigungen investigativ zu behandeln; d.h. eine Identifizierung bis zur Gattung. Die Herausforderung steigt damit für jeden Prozessschritt.

Autor:
Dr. Florian Blauert

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